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萜类天然产物广泛分布于植物、昆虫、真菌和海洋生物中，具有多样的骨架、多个立体中心和取代基、多种重排异构体，表现出多种生物活性，具有重要的生物医学价值，如抗癌药紫杉醇、抗疟药青蒿素和抗生素药穿心莲内酯等。而且都是这个大家庭的明星成员。因此，如何高效地合成萜类化合物引起了合成化学家的广泛关注。1971年，Johnson实现了阳离子-烯烃环化合成孕酮(图1A)，这是最早的仿生萜烯合成之一。虽然这种合成工具非常强大，但构建多不饱和前体仍然具有相当大的挑战性。另一方面，目前合成萜类化合物的方法都是非模块化的，即每个多烯环化前体都需要单独合成。此外，这些方法通常缺乏对烯烃结构的完全控制，需要多个官能团相互转化，因此无法快速、模块化和立体选择性地合成萜烯。

电能不仅推动了现代工业的发展，也给我们的日常生活带来了便利。电能的重要性恐怕只有在停电的日子里才能更清晰的体会到。如果将电能用于化学合成，不仅反应体系会更加清洁，那些复杂的合成路线也可能变得简洁高效。最近，美国斯克里普斯研究所(TSRI)的PhilS.Baran教授团队与康奈尔大学HctorD.Abrua(点击查看介绍)、犹他大学ScottL.Anderson(点击查看介绍)、将电化学偶联用于萜烯的模块化合成.等研究人员合作，他们利用银纳米粒子修饰电极，通过镍催化的电化学sp2-sp3脱羧偶联反应，实现了从简单的模块化合成嵌段到萜类天然产物和复杂多烯的组装(图1C)。该策略不仅减少了保护基、官能团互变(FGI)和氧化还原步骤的操作，而且实现了13种复杂萜类天然产物的大规模合成。相关结果在Science.发表

图一。多烯环化前体的合成挑战。图片来源：科学

首先，作者设想从烯基卤化物1(3.1当量)开始，在低温下制备有机金属化合物，然后脱羧并与氧化还原酯(2RAE)偶联，得到产物3,该产物脱保护并氧化用于随后的偶联反应。遗憾的是，这种方法无法实现模块化综合。经过一系列的尝试和条件优化，作者发现在标准还原偶联条件下加入0.3当量的AgNO3后，可获得50%分离收率的偶联产物6。如图2所示，作者选择5和7作为模型底物进行对照实验，确认了以下三点：1)Ag离子是必需的添加剂；2)银纳米粒子的沉积在该反应中非常重要；3)电化学在该反应中起关键作用。由于以前开发的C(sp3)-C(sp2)脱羧交叉偶联条件不适合亲电试剂的脱羧烯基化反应(如7)，作者对反应条件进行了优化，得到了最佳条件：首先在少量THF(最大1 mmol/0.75 mlhf)中将游离羧酸转化为NHPI-RAE，然后向其中加入烯基碘(1.5当量)和Ni催化剂(0.07-0.25M)的DMF溶液， 然后将该溶液加入到装有牺牲镁阳极和含agno 3(0.3当量)的RVC阴极的商业电化学电池中，并在室温下电解(~2.5F/mol，2.5h)，最终产率为52%。

图二。电催化方法的发现和优化。图片来源：科学

以可行的化学选择性和模块化的C-C键偶联方法，作者将其应用于13个萜类天然产物的全合成或形式合成(图3)。需要指出的是，这种方法的简单性在复杂萜类天然产物的三种多烯环化前体中是显而易见的。具体而言，从两种简单的酸，4(原位活化)和5(通过碳碘化和氧化制备)，通过电化学交叉偶联获得产物6。然后将其原位活化，用游离醇与烯基碘(11)偶联，得到醇12,通过Appel反应将其转化为溴化物(13)，通过电化学反应与2-碘-3-甲基环戊烯酮偶联，得到所需的多烯前体(http://www . Sina.com/)。这种模块化和直观的方法分六步进行(最长的线性序列(LLS))，只需要一个FGI和氧化步骤，不需要任何保护基团。相比之下，Johnson开发的合成方法需要八步(LLS)才能获得目标多烯，其中包括两个fgi和两个保护基(PG)相关步骤。类似地，酸性8用烯基碘原位活化。

图3.合成应用。图片来源：Science

利用本文的方法，作者还从酸18和间隔二烯17出发，以53%的分离产率得到所需的产物19且能以克级规模进行制备，后者与带有反应性β-酮酯的烯基碘20进行偶联，经六步LLS便可提供多烯前体10（>1g）；而Snider则通过氧化自由基串联方法，经十步（LLS）制备多烯10，同时还包含两个FGIs和三个氧化还原步骤。二萜ambliolA凭借其抗生素活性和独特的功能已成为具有吸引力的合成目标，2015年，Serra和Lissoni使用酶促拆分以16步LLS实现了(+)-ambliolA的对映选择性合成。相比之下，作者利用这种温和的电化学方法，通过对映纯环氧酸21与烯基碘22的交叉偶联，然后是环氧化物开环（LiEt3BH），最终以5步LLS实现了(–)-ambliolA的汇聚式合成。类似地，从二级酸25出发，与烯基碘26或27进行电化学脱羧偶联，分别以72%和64%的产率提供倍半萜烯α-和β-红没药烯（23和24），整个全合成过程只需3步LLS。此外，先将4-戊烯酸与(E)-3-碘丙烯酸甲酯进行交叉偶联，然后经1,4-共轭加成（产率：80%）和皂化反应（产率：86%）两步转化得到酸28，后者与乙酸酯29进行偶联便能以56%的产率和六步LLS提供加利福尼亚红鳞性信息素。有趣的是，作者还通过酸31与带有游离醇的烯基碘32的交叉偶联，简单高效地实现了(E,E)-高法呢醇（30，>4g）的合成，后者是降龙涎醚的环化前体。最后，作者将两种烯基碘异构体（分别为E-33和Z-33）和衍生自(R)-和(S)-芳樟醇的对映异构体RAEs（分别为R-34和S-34）置于标准条件下进行简单混合和匹配，在脱保护后以44%-60%的产率实现了(E)-和(Z)-橙花醇（35-38）的合成（图3B），特别是该策略还能以100g规模进行电化学偶联来选择性地合成35。

为了进一步探究反应机理，作者进行了一系列实验（图4），实验结果表明不同的氯化物对银纳米粒子的沉积形貌有较大的影响。另外，作者还推测电极上的银-NP层似乎对反应组分有多种影响：1）银-NP层降低了过电势，防止催化剂过还原和电极钝化；2）较低的过电势还抑制了Ni(I)-烯基中间体的形成；3）银-NP层还减缓了电极表面的质量传输和RAEs的扩散。在此基础上，作者提出了可能的反应机理（图4A）：首先，硝酸银与体系中的氯化物反应产生氯化银沉淀并沉积在电极表面，后者在阳极镁的作用下被原位还原为银纳米粒子。其次，沉积有银纳米粒子的电极将二价镍催化剂还原为一价镍催化剂，后者与烯基碘化物进行氧化加成得到三价镍中间体，随后脱去X基团得到二价镍加合物。接着，该加合物与自由基R2·（氧化还原活性酯RAE脱羧产生）发生氧化加成产生三价镍加合物，随后经还原消除得到所需的偶联产物并再生一价镍催化剂，后者与另一分子RAE进行反应得到初始的二价镍催化剂和R2·自由基。

图4.反应机理研究。图片来源：Science

总结

本文利用银纳米粒子修饰的电极，通过镍催化的电化学sp2-sp3脱羧偶联反应，实现了从简单的模块化合成砌块到萜烯天然产物和复杂多烯的组装，并成功地完成了13种复杂萜烯的规模化制备。本文的研究为具有精确结构控制的多不饱和分子模块化构建提供了一个有效的平台，同时电极修饰也为合成化学家优化困难反应提供了新的可能性。

Modularterpenesynthesisenabledbymildelectrochemicalcouplings

StephenJ.Harwood,MaximilianD.Palkowitz,CaraN.Gannett,PauloPerez,ZhenYao,LijieSun,HéctorD.Abruña,ScottL.Anderson,PhilS.Baran

Science,2022,375,745-752.DOI:10.1126/science.abn1395

导师介绍

PhilS.Baran

https://www.x-mol.com/university/faculty/668

HéctorD.Abruña

https://www.x-mol.com/university/faculty/551

ScottL.Anderson

https://www.x-mol.com/university/faculty/1747