铁死亡（ferroptosis）是由谷胱甘肽(GSH)过氧化物酶4(GPX4)控制的细胞内微环境氧化还原状态紊乱引起的调节性细胞死亡(RCD)。铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂可以抑制这一过程。核转录因子E2相关因子2（Nrf2/NFE2L2）已被证明在神经退行性疾病的治疗和铁死亡的调节中起着关键作用。

铁死亡促进神经退行性疾病的发展，而Nrf2及其靶基因(Ho-1、Nqo-1和Trx)的表达随着年龄的增长而降低。这篇综述简要概述了铁死亡的调节机制，尤其是Nrf2在铁死亡过程中的调节作用。

铁死亡的调控网络

铁死主要有三种调节机制，包括脂质过氧化,氨基酸代谢紊乱和铁蓄积.

1.脂质过氧化

铁死亡选择性地优先氧化某些含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的多磷酸磷脂酰乙醇胺(PE)，如花生四烯酸(AA)和肾上腺素，最终导致脂质过氧化，因此脂质过氧化途径在调节铁死亡中起关键作用。Acsl 4是酰基辅酶a合酶长链家族的成员，是调节脂质组成的关键酶。在脂质过氧化途径中，ACSL4通过在内质网(er)相关的氧合中心产生氧化PE来促进铁死亡，而ACSL4催化AA或肾上腺素(AdA)附着产生AA或AdA酰基Co-A衍生物。然后被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3(LPCAT3)酯化成PE(AA-PE和AdA-PE)。随后，AA-PE和AdA-PE被15-脂氧合酶（15-LOX）氧化以产生脂质氢过氧化物，最终导致铁死亡。

P53在,铁死亡和中发挥双向调节作用。,一方面，P53的缺失阻止了二肽基肽酶4(DPP4)的核积累，促进了质膜相关的DPP4依赖性脂质过氧化，最终导致铁死亡。另一方面，亚精胺/亚精胺N1-乙酰转移酶1(SAT1)是p53的转录靶标，其表达诱导脂质过氧化并导致细胞在ROS诱导的压力下铁死亡，而敲除SAT1或抑制ALOX15的表达部分阻断p53介导的铁死亡。

2.氨基酸代谢

氨基酸代谢在铁死亡的调节中也起着重要的作用。GPX4是我们体内的脂质修复酶，并且被认为是铁死亡的关键调节因子。gp x4通过将脂质过氧化物(L-OOH)转化为无毒脂质来抵抗铁和氧依赖性脂质过氧化。GSH是GPX4的辅因子和合成底物，是GPX4发挥脂质修复功能所必需的。谷胱甘肽是一种重要的细胞内抗氧化剂，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸合成。抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运蛋白(systemxc-)导致半胱氨酸消耗和GSH合成底物缺乏，进一步削弱抗氧化酶GPX4的功能，最终导致体细胞氧稳态失衡，导致铁死亡。

3.铁代谢

因此，铁含量可以增加铁是一种氧化还原活性金属，可以参与自由基的形成和脂质过氧化的进展。对铁死亡的敏感性。铁对于线粒体功能、突触可塑性和认知功能的发育也是必需的。当过量的细胞内铁通过破坏DNA并阻断基因组修复系统来加速衰老，这种过程被定义为铁老化的发生。铁稳态失衡时，由核受体辅激活子4(NCOA4)介导的铁自噬释放铁与铁蛋白结合，或由于转铁蛋白与转铁蛋白受体(来自细胞外环境的铁)失衡导致不稳定铁池(LIP)异常增加。然后通过芬顿反应，生成羟基和过氧自由基，再从PUFA二烯丙基碳中获得氧原子，诱导PUFA-偏最小二乘法过氧化，最后诱导铁死亡。

核因子E2相关因子2在促铁调控中的研究进展

Nrf2是一种众所周知的转录因子，在抗氧化中起关键作用。Nrf2的下游基因包括Ho-1、Nqo-1、II相解毒酶(如GSHS转移酶、GPX4、GSH还原酶和谷氨酸-半胱氨酸连接酶亚基GCLc和GCLm)，以及多种与多药耐药相关的转运蛋白。因此，Nrf2被认为是促铁作用的重要调节因子。Nerf2的活性受到Keap1的严格调控。

在正常氧条件下，Nrf2与Keap1结合，并随着泛素化和蛋白酶体降解而失活。一旦人体处于氧化应激状态，或者存在大量亲电物质或细胞毒因子，Nrf2就会从Keap1的结合位点释放出来，并迅速转移到细胞核，然后与启动子区的抗氧化反应元件(ARE)相互作用，通过激活转录途径来平衡氧化应激，维持细胞的氧化还原稳态。此外，许多铁死亡相关基因受Nrf2转录调控，包括与GSH调控相关的基因、NADPH再生和铁调节（包括铁输出和存储，血红素的合成和分解代谢）等。

通过STRING数据库网站和Cytoscape3.7.1软件分析发现Nrf2可以直接或间接调节与铁死亡相关的蛋白质

阿尔茨海默病中的铁死亡

AD是最常见的神经退行性疾病，其特征在于由Tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFT）。脑组织中铁和铁蛋白（铁存储蛋白）的水平与淀粉样蛋白的沉积量有关。通过诱导成年小鼠的GPX4缺失发现海马神经元缺失和星形胶质细胞的增殖，这种变化将AD与铁死亡联系起来。

α硫辛酸（LA）是存在的具有抗氧化作用的天然酶辅助因子和铁螯合剂，研究发现，LA可以阻断tau蛋白诱导的铁过载、脂质过氧化和铁死亡相关炎症，从而稳定AD患者的认知功能。

双链RNA依赖性蛋白激酶（PKR）是能够介导多种应激信号，包括氧化应激和内质网应激的信号转导途径的一个组成部分，并被认为与神经退行性疾病相关。研究人员发现抑制HT22细胞中的PKR可以有效抑制内源性氧化应激诱导的铁死亡并保护HT22海马神经元。

此外，现有大量证据表明铁失稳态与淀粉样斑块的形成之间有因果关系。因此，在AD疾病的过程中，铁死亡可能发挥的重要作用值得进一步探索。

总结与展望

铁死亡是一种由依赖于ROS和细胞内铁超载的脂质过氧化作用引起的新的独特的程序性细胞死亡形式，但其许多生理作用尚待明确。目前已经有足够的证据表明，在神经退行性疾病期间确实发生了铁死亡，并且通过靶向铁死亡的调节剂治疗神经退行性疾病已被证明是可靠的。

本文综述了铁死亡调控机制的新发现、Nrf2与铁死亡的关系及铁死亡在神经退行性疾病中的研究进展。作者建议，通过靶向Nrf2来调节神经元铁死亡，将成为预防和治疗神经退行性疾病的新方向。这对于研究人类神经系统疾病和衰老——尤其是在PD，AD和HD等神经退行性疾病中具有重要意义。

参考文献：

1.SONGX,LONGD.(2020).Nrf2andFerroptosis:ANewResearchDirectionforNeurodegenerativeDiseases[J].doi:10.3389/fnins.2020.00267.

编译作者：乐行僧(Brainnews创作团队)

校审：Victoria,Simon(Brainnews编辑部)