“临床人才泡沫破灭”论调背后，如何正确理解临床研究的价值？
资本寒冬已两年，此前不可想象的各种窘境，似乎每天都在刷新创新药的行业认知，以至于卖工厂、砍管线、裁员这种新闻，热度甚至都维持不了一两天。
近来被热议的行业话题之中，有一类比较吸睛，即所谓临床人才泡沫的破裂。今年以来，诸多创新药企似乎一改往日做派，不再高薪追逐临床人员，有些甚至撤掉CMO。相对此前业内对临床团队的疯狂热捧，这般画风骤变着实令人有些诧异。
临床研究在创新药链条上的分量是不言而喻的。出现此般落差，究其根源，除了资金紧张外，更重要的原因或许是这些过去数年高度活跃的企业，包括背后的投资机构，其实并没有真正理解创新药的临床价值。
创新药临床：是验证行为，还是探索研究？
倘说国内创新药公司和投资机构没有看到临床的重要性，这绝对是冤枉。君不见，业内近年飞涨的临床人员待遇，尤其是广为流传的所谓水母型CMO、五星上将CMO等戏谑，背后无一不是公司和投资人高涨的买单意愿写照。然而问题在于，某些创始人和资本往往只愿意将临床研究视为成本高昂且熟手稀缺的验证行为，而并非创新的研究探索。结果就是钱没少花，却未必花在了正确的方向。
话说回来，这也算是过去十年Fast follow时代的惯性思维。同样是临床研究，Fast Follow和First in class其实是完全不同的动作。Fast Follow临床路径清晰可见，需要做的不过是把新分子照搬国外开发路径跑一遍：方案全靠抄作业，然后验证个结果就行。简单是简单，你看得见我也看得见，你能做我也能做，卷呗。
真正的First in class，临床研究却是在无人区探索。选择靶点的在细胞和动物模型的生物学机制固然相对明确，可临床开发的挑战远高于此。疾病和患者涉及要素的维度远远多于临床前模型。选什么适应症，联用什么药物，入组什么病人，终点选什么，都是需要在纷繁复杂的海量信息中探索，以高得多的成本和低得多的容错率进行验证。譬如肿瘤免疫最初就因为ORR优势不显著，险些被埋没，幸亏开发者注意到真正的机会在生存时间，并以此为突破口开启了新纪元。
高风险带来的是高回报，成功走出的先行者能够获得足够领先的身位，不再受困于“卷”，商业化优势不言而喻。近期发表在NRD的一篇综述《First-in-class versus best-in-class: an update for new market dynamics》对此有充分探讨。
优秀的临床数据很难靠运气撞出来。事实上，真正出色的FIC开发者，表面看是研发进度的领先，然而最重要的优势，其实是在于对FIC靶点和目标疾病机制的往往有着深刻而独到理解。这需要开发者在前期临床前研究已充分探寻的基础上，再结合全面完整的临床反馈数据信息，对已有认知进行进一步评估验证，去伪存真，将对生物学机制的理解进一步升级为对目标疾病机制的理解，反过来促进更深入的机制探索，并继续优化临床研究策略，真正形成转化医学研究的循环。
新靶点：从来不是生而富贵
颠覆许多认知的是，不少如今众星拱月的成功靶点，在研发早年间，都有很长一段时间未被看好，就是因为其临床价值尚未被充分打磨显现。
最近风靡的一本书《For Blood and Money》讲述了BTK抑制剂Ibrutinib开发历史。Ibrutinib从最初想被用于开发RA适应症，结果因为不受重视，在原研公司Celera倒闭时被打包作为众多资产之一卖掉，甚至流落到Pharmacyclic后又因金融危机，差点再次被贱卖。幸亏创始人之一Miller凭借曾经开发出利妥昔单抗的嗅觉，将研发方向转换到了淋巴瘤。随后Ibrutinib在CLL展现出惊艳的I期临床数据（PR 5/6 ），这块金子终于开始发光。
另一个例子是CDK4/6抑制剂哌柏西利。哌柏西利早在90年代中期就开始进入Warner-Lambert研发管线，后辗转到Pfizer后，由于整个CDK抑制剂领域在临床遭遇的毒性问题，该项目并不被重视，几乎被抛弃。甚至在2004年开展I期临床后，因为all comer设计，并未看到积极信号。幸亏Slamon在内的诸多科学家坚持探索，发现ER阳性乳腺癌可能是哌柏西利能够有望突破的首个适应症，并且在12例乳腺癌患者中发现3例缩瘤比例超过30%。如梦初醒的Pfizer这才发现这块瑰宝，并迅速启动了II期临床，后面的事情大家也就都知道了。
由此可见，这些后来大红大紫的靶点和分子，最初都是平平无奇的，唯有开发者“虽千万人吾往矣”地孤独推进。然而一旦积极的临床数据出现，哪怕是为数不多的临床数据，转机便由此开始。
创新价值：不是管线堆出来的
临床数据对于项目价值的提升，FIC相对于Fast Follow，却是指数递增和线性递增的差别。同样是积极的临床数据，FIC的价值是远胜于fast Follow，根本原因就是研发风险已显著降低，同时针对后来竞争者构筑了坚实壁垒---这不就是风险投资所追求的方向吗？
通常而言，没有临床数据的FIC，对这个靶点或者机制，大多数投资机构和企业是不信和不做的。然而，正因为如此，开发者方才有机会在前进过程中精雕细琢，逐渐构筑壁垒。想要一个有价值又“不卷”的创新药，这是唯一的路径。
我们熟知美股纳斯达克，上市Biotech公司，经常是一个临床数据出来，股价是天上地下的变化。反观国内上市公司，纵然是积极的临床数据出来，股价也往往波澜不惊，前些时甚至出现某些公司创新药NDA获批，股价掉头向下的诡异情形。究其本质，很大程度或许因为是对这类已经卷出天际的新药项目，临床积极结果能给公司带来的价值增加较为有限。“前有堵截，后有追兵”，这类项目批了又能获益多少？资本市场的不买账并不难理解
国内不少投资机构，在评估创新药公司价值的时候，热衷于数管线堆价值和回报，“一个IND多少钱，一个II期多少钱”，殊不知这其实是前十年的思维。一个几十例阳性结果的FIC，和一个几十例阳性结果的Fast Follow，价值是不可同日而语的。研发难度，以及临床进展构筑的竞争壁垒，以及由此带来未来商业化的潜在优势，是两者价值差别的根本所在。
甚至近来传出的科创板第五套收紧风声，细品之下也会发现，更多缘于监管机构对Fast Follow管线堆砌式企业的排斥，同时希望鼓励真正差异化、能够建立竞争壁垒和带来明确商业价值回报的高水平创新。毕竟，只有“不卷&刚需”的品种，才能有更大希望实现收入和利润。
过往数年的热潮中，投资机构为不少空有MNC履历的花瓶CMO加持的Fast follow公司花了太多冤枉钱。甚至当创始人意识到“赛道前三”不可持续，希望能将同质化靶点做些差异化方向时，有些CMO仍不愿意去做有挑战的创新项目（也可能是真不会）。寒冬以来，虚妄的临床人才泡沫方才开始消退，追根溯源，还是此前企业和资本对“怎样才是真正有价值的临床人才和研究方向”的认知不清种下的恶果。
近两年来，许多声音都在呼唤中国创新药研发和投资应该“以临床价值为导向”，这个大方向无疑已被广泛接受了。实操当中如何落地？这几点或许是较为合适的评估角度：靶点机制足够是否差异化；转化医学探索的证据链是否足够清晰；目标疾病是否缺乏治疗手段；最关键的，是否已经获得一定规模的优势临床数据。
无独有偶，这几点与中国CDE突破性治疗资质的评审标准，逻辑几乎完全一致。笔者此前写过《中国突破性疗法盘点：探寻高确定性创新药》，对此有过深入探讨，包括其中建议重点观察的几个品种，市场关注度确实也在一路走高。
结语
在国内，真正能够理解转化医学，兼顾临床前和临床研究视角的创始人本就凤毛麟角，此前还往往因为差异化的研发方向过于创新，而不得投资机构青睐，甚为可惜。所幸的是，事到如今，已有资本开始醒悟，意识到这类方向才是未来，正在越来越多关注这样的创始人和企业。其中的一些，也正在或者已经拿出足够令人称道的临床数据。
人人都在思考，中国创新药这场前所未有的寒冬，转折点究竟在什么时候出现。具体时间不好说，但逻辑上，一定是需要产业内出现当年埃克替尼获批或者百济神州IPO那般前所未有的突破。
从现状看，国内已有若干勇于无人区探索的创新药品种，正在将“美国不敢做”的靶点或适应症，逐渐做出全球首创的临床价值。来日如能进一步获批上市，在“不卷&刚需”属性加持之下，这些品种的商业前景和投资回报，应该是不难预期的。这样的赚钱效应，未来将是重燃公众对于中国创新药热情和信心的真正契机。
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