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免疫卫士“罢工”之谜

一名中国男童的罕见基因突变揭开了中性粒细胞减少症变异与疾病表现之间的复杂关系，为罕见疾病的诊断与治疗带来新启示。

同源突变，双重威胁

想象一下，身体里最重要的"免疫卫士"之一——中性粒细胞——严重不足甚至消失，会带来什么后果。

这就是先天性中性粒细胞减少症（CN）患者要面临的残酷现实，他们从出生起就时刻面临致命感染的威胁。

更令人揪心的是，其中15%的患者最终会发展为白血病。

导致CN的最常见"罪魁祸首"是一个叫ELANE的基因出了问题。

但医学界长期被一个谜团困扰：为什么相同的ELANE基因错误，在不同患者身上会引发两种截然不同的严重疾病？

突破性研究：揭开谜团的中国发现

最近，广东省中医院儿科团队在权威期刊《Journal of Clinical Immunology》上发表了一项突破性研究，他们通过对一名特殊中国患儿的深入探究，终于揭开了这个"同根不同病"现象的部分面纱。

一个特殊病例：打破常规认知

2023年10月，一名仅15个月大的男婴因反复发热到我院儿科门诊就诊。医生追溯他的病史时，发现情况非常特殊：

• 出生就"缺兵少将"：刚出生时，他血液中对抗感染的关键"卫士"中性粒细胞就减少到危险水平。

• 反复被感染折磨：小小年纪就饱受肺炎、口腔溃疡、化脓性扁桃体炎等感染的反复侵袭。

• 骨髓“工厂”异常：骨髓检查显示，负责生产中性粒细胞的"生产线"出现故障，同时一些其他类型的免疫细胞却异常增多。

• "卫士"数量忽高忽低：最特别的是，他的中性粒细胞数量忽高忽低、呈周期性波动，既不符合典型严重先天性中性粒细胞减少症（SCN），又不同于经典周期性中性粒细胞减少症（CyN）(Cyclic Neutropenia, CN)——处于一种中间状态。

破解谜题：锁定基因"元凶"

为了解开这个谜题，研究团队展开了精密"侦查"：

1. 基因溯源：通过全面的基因检测，锁定了"元凶"——患儿ELANE基因上发生了一个全新的、父母都没有的致命拼写错误（专业称为 c.170 C>A 突变，导致蛋白质第57位的丙氨酸被替换为天冬氨酸，即 p.Ala57Asp）。

2. 确认危害：运用多种先进的生物信息学工具和国际权威标准，一致判定这个基因错误是致病的"真凶"。

3. 结构揭秘：这个基因错误具体造成了什么破坏？想象一下精密运行的机器齿轮。原本那个位置（第57位）是一个"疏水"的丙氨酸（像小油滴），现在被强行换成了一个"亲水"的天冬氨酸（像小水滴）。这就像在齿轮里硬塞进一个不匹配的零件，导致关键的中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)结构扭曲变形，功能失常。

4. 追踪表现：团队对患儿进行了长达20周的严密监测，确认他的中性粒细胞计数始终在低于正常值的范围内（0.31-1.32×10⁹/L）不规则波动，即使在感染时偶尔能短暂升高一点，也从未达到安全水平。这种独特的模式被定义为“中间表型”。

刷新认知的发现：基因位点如"风暴眼"

这项发现刷新了科学界对ELANE基因的认知：

• 此前，全球仅在韩国报道过同一个基因位置（第57位）的突变导致周期性中性粒细胞减少症（CyN）。

• 而这位中国患儿却表现出介于严重CN和周期性CN之间的"中间表型"。这说明，ELANE基因上第57位这个点，如同一个"风暴眼"，发生不同的氨基酸替换，就可能引发SCN、CyN或者像本例这样的中间表型！目前，这个特定突变（p.Ala57Asp）导致中间表型在全球是第一例报道。

治疗启示：动态监测的新策略

在治疗方面，由于患儿父母拒绝了标准的粒细胞刺激因子（G-CSF）治疗，杨京华主任、李彦昕副主任医师、陈芯莹主治医师团队创新性地采用了动态监测炎症标志物（hsCRP）的策略来指导预防性抗生素的使用（当hsCRP显著升高>20mg/L或发热时及时用药），同时配合中药调理体质。成功帮助患儿免受重症感染的威胁。21月龄后未再发生重症感染。

深远意义：不止于一个病例

"这提示我们基因型-表型关系远比想象复杂。"论文通讯作者李彦昕副主任医师强调，"对拒绝G-CSF（粒细胞刺激因子）治疗的CN患者，动态监测炎症标志物是可行的管理策略，但根治仍需造血干细胞移植。"

生物医学权威平台"生物通"对此研究进行了专题报道，指出其具有三重里程碑意义：

1. 填补东亚空白：c.170 C>A变异是东亚人群首次报道(基于gnomAD数据库的外显子和全基因组分析)，拓展了ELANE突变谱。

2. 揭示疾病谱系：首次证实ELANE基因第57位的Ala57Asp变异可以导致一种介于SCN与CyN之间的"中间表型"，强有力证明了同一个基因位点的突变就能造成疾病表现的多样性（疾病谱）。

3. 提供临床新思路：提出的基于hsCRP动态监测的管理策略，为那些特殊（如拒绝G-CSF）的CN患者群体提供了宝贵的临床实践新方案。

期刊信息：Journal of Clinical Immunology (2025) 45:113

广东省中医院儿科

广东省中医院儿科创立于1933年，是国家中医药管理局重点专科，广东省中医药学会儿科主委单位。拥有中医儿科学博士、硕士学位授予权。科室汇聚医护人员80名，含全国第3、4批名老中医师承导师及省名中医、博士生导师等高层次人才。设立儿童呼吸病、肾脏病、神经发育行为、保健与治未病、风湿免疫与血液病等5个亚专科，拥有脱敏治疗中心、支气管镜技术等，在全国中医院儿科同行中率先开展儿童肾脏穿刺术。专科特色突出，开展中医药特色疗法10余种，如穴位贴敷、小儿推拿等。科研成果丰硕，拥有广东省中医儿科临床药物研究基地及一级实验室，开展多项课题，科研经费超150万。专科影响力广泛，荣获多项政府嘉奖，与30余家医院建立“岭南中医儿科医疗联盟”，年均接受进修医护人员近20人次，区域外病人比例不断上升，疑难病种抢救成功率持续提高。